Teorías para la ELA

Teoría etiológicas propuestas para la esclerosis lateral amiotrófica.

Excitotoxicidad del glutamato:

El glutamato es un aminoácido que funciona como el neurotransmisor excitador más frecuente en el celebro. Se ha descrito en esta teoría, que existe una desregulación la cantidad de glutamato circulante en el sistema nervioso central por un defecto en su transporte; lo cual puede llegar a ser neurotóxico mediante un efecto agonista sobre sus receptores. Específicamente, dicho efecto provoca la entrada masiva de calcio, y esto a su vez activa mecanismos que conllevan a la muerte neuronal programada, también llamada apoptosis. Además se cree que algunos defectos en el gen SOD1, puede llagar a incrementar la vulnerabilidad de las neuronas hacia la muerte selectiva por excitotoxicidad. En la actualidad solo existe evidencia circunstancial que apoya esta hipótesis.

Estrés oxidativo y radicales libres:

Se han propuesto varios mecanismos del papel que juega el estrés oxidativo en la patogénesis de la ELA. Sin embargo, el mejor descrito hace referencia a las mutaciones del gen SOD1, específicamente a una acumulación de radicales libres, producto de la disfunción de dicha enzima. Esto a su vez ocasiona la muerte de las motoneuronas por apoptosis (muerte celular), a través de la activación de algunas proteínas mediadoras en este proceso. Otros autores, han mencionado que al ser  las formas familiares y esporádicas de la patología clínicamente iguales, existen defensas antioxidantes inadecuadas que influyen en ambas, aún en la ausencia de defectos genéticos de la SOD1. Se han realizado múltiples investigaciones clínicas con antioxidantes como terapia en ELA, sin embargo no se ha producido evidencia sustancial sobre la efectividad hacia la disminución de la progresión de esta enfermedad.

Alteración del sistema inmunológico:

Existe evidencia que apoya el rol de la inflamación del sistema nervioso central, en la fisiopatología de la esclerosis lateral amiotrófica. En general se han observado niveles elevados del factor de necrosis tumoral en pacientes con ELA; citosina que es capaz de inducir la apoptosis neuronal. Asimismo, se ha detallado una activación masiva de astrocitos (células que ayudan a mantener un medio adecuado para las neuronas) y microglia (fogocitos que eliminan productos de alteraciones celulares del SNC) en ratones transgénicos con mutaciones del gen SOD; lo cual sugiere que la inflamación puede estar contribuyendo a la degeneración de las motoneuronas.

Disfunción mitocondrial:

Varios autores han descrito el papel de una disfunción mitocondrial en la patogénesis de la ELA. En ratones con mutaciones del gen SOD1, se han observado algunos marcadores de la degeneración mitocondrial, que se ven exacerbados al inicio de la enfermedad. Similarmente, existe evidencia de una disminución en la actividad de la citocromo oxidasa (enzima que participa en la cadena respiratoria) en pacientes con la forma esporádica de ELA, así como otras alteraciones. Además la disfunción de la mitocondria no está restringida al sistema nervioso, sino también está presente en otros tejidos como el hígado, músculo e inclusive linfocitos. Cabe mencionar, que la disfunción mitocondrial se acompaña de un incremento en la producción de radicales libres, lo cual se relaciona con la tercera teoría descrita anteriormente. Algunos estudios han utilizado la creatina, aminoácido que mejora la función mitocondrial, en modelos murinos de ELA y han señalado una capacidad neuroprotectora de la misma. Sin embargo, en las investigaciones con humanos que se han realizado hasta el presente, no se ha podido demostrar un efecto terapéutico de dicha sustancia.

Factores ambientales:

Varias publicaciones científicas han mencionado el rol de factores ambientales específicos en la fisiopatología de la esclerosis lateral amiotrófica. Algunos de estos son: exposiciones a metales, agroquímicos, neurotoxinas, solventes y radiación; además de infecciones virales, tabaquismo, aspectos propios de la dieta, actividad física e historia de trauma. A pesar de ser ampliamente citados, no se ha podido obtener evidencia clara en el involucramiento de la mayoría  de estos genes en el desarrollo de la ELA, principalmente por deficiencias metodológicas. Pero, no se debe menospreciar los hallazgos de algunos estudios epidemiológicos, que han logrado establecer relaciones entre la susceptibilidad aumentada de padecer la enfermedad y la presencia de ciertos individuos de varios factores ambientales, por ejemplo en veteranos de guerra. También, cabe mencionar otros resultados que demarcan la posible influencia de la dieta sobre el riesgo de desarrollar  ELA; específicamente, en un estudio se determinó que el mismo aumenta con el consumo de glutamato y grasa, mientras que disminuye con la ingesta de fibra.

Otras teorías:

Se han formulado otras hipótesis menos frecuentes en la literatura, relacionadas parcialmente a la etiología de dicha enfermedad de la motonuerona. Así, se ha mencionado una deficiencia de factores neurotróficos (proteínas que influyen en la diferenciación, maduración y supervivencia de las neuronas) en modelos animales de ELA;  sin embargo esto no se ha podido demostrar satisfactoriamente en pacientes humanos. Similarmente, se han descrito otros mecanismos que suponían el factor protector de algunas hormonas, pero que actualmente no se han podido demostrar.