ELA, Perspectiva Genética

Genética de la Esclerosis Lateral Amiotrófica

Palabras clave:   esclerosis lateral amiotrofica, loci, mutación, gen SOD1, ataxina, espinocerebelosa, drosophila.

Las investigaciones realizadas hasta hoy en día, han permitido establecer que un aproximado del 10% de los casos de Esclerosis Lateral Amiotrófica puede ser de origen hereditario, causadas por la mutación de genes que ya están identificados.  La ventaja es que estos casos son la minoría, y las probabilidades evidencian al menos un adelanto optimista.  Surge el problema al referirse al origen de los casos restantes (llamados ELA esporádica), la cual es más común, pero prácticamente desconocida.   Los especialistas han identificado 10 zonas del genoma (loci) vinculadas a esta forma del padecimiento y otras 41 que también pudieran tener alguna influencia en la enfermedad (9).

Las conclusiones momentáneas (no definitivas) señalan que el  gen FLJ10986 es el que posiblemente esté más relacionado con la ELA esporádica.   Este gene, situado en el cromosoma 1, está sin definir (no se conoce con exactitud su función).   La proteína que fabrica este gen está presente en la médula espinal tanto de personas sanas como de pacientes de ELA.   La alteración que pueda presentar este gen causa cambios estructurales en la proteína.  Probablemente este “hallazgo" complementado con estudios adicionales revele el sendero hacia el descubrimiento de una cura o al menos de un tratamiento efectivo (9).

Cromosoma 1

El Gene SOD1

Las mutaciones del gene SOD1 son la causa de 10 a 20 por ciento de los casos familiares de ELA y tal vez también de 1 a 3 por ciento de los casos sin antecedentes familiares. (Ya que la ELA puede ser una enfermedad con un inicio muy tardío, algunas personas con mutaciones del SOD1 mueren probablemente por otras causas sin haber desarrollado nunca ELA, de manera que la falta de antecedentes familiares de ELA puede ser engañosa (9).

Las mutaciones del SOD1 conllevan generalmente a ELA heredado en un patrón autosomal dominante, lo que significa que la imperfección no reside en un cromosoma sexual, reside en un autosoma, y que se requiere una imperfección en solamente uno de los dos genes SOD1 de una persona para ocasionar la enfermedad.

A veces, la ELA relacionada con el SOD1 sigue un patrón hereditario autosomal recesivo, lo que significa que se requieren dos genes con mutación, uno de cada padre, antes de que aparezcan los síntomas (9).

Mutación del gen SOD1 que provoca la Esclerosis

Otros Genes que Ocasionan la ELA

Se han observado otros genes que, al experimentar imperfecciones en los cromosomas 2, 9, 15, 18 y el cromosoma X, pueden conllevar a la ELA.  El punto en el cual se ubican las investigaciones no proporciona aún información concluyente.  La constante realización de mapeos, identificaciones y adquisición de más conocimientos respecto a genes específicos, están dirigidos a proporcionar la información necesaria (9).

La mayoría de las mutaciones X-ligadas afecta a varones (quienes cuentan con sólo un cromosoma X, apareado con un cromosoma Y), pero dichas mutaciones rara vez afectan a mujeres (quienes tienen dos cromosomas X, uno de los cuales generalmente no porta la mutación). Sin embargo, en ocasiones las mutaciones X-ligadas sí pueden afectar a mujeres.   Algunas mutaciones conllevan a las formas de ELA que se manifiestan en jóvenes, es decir, las que inician en la niñez o adolescencia. Estos trastornos son muy poco comunes (9).

Investigaciones modelo, basadas en levaduras, moscas de la fruta y análisis de ADN humano,  detectaron que una mutación en el gen de la ataxina 2, presente en el 4,7 por ciento de los casos de ELA examinados, se asociaba con un mayor riesgo de padecer esta enfermedad.   El autor de dichos estudios, trató de identificar genes que suprimiesen o aumentasen la toxicidad de la proteína TDP-43, asociada a esta enfermedad, por lo que transfirió 5.500 genes en una cepa de levadura, de los cuales la ataxina 2 fue el único que contrarrestó la toxicidad de la TDP-43 (9).

En una segunda fase del estudio,  se transfirieron estos genes a la mosca de la fruta para evaluar sus consecuencias y en qué medida afectaba al sistema nervioso. Los análisis bioquímicos revelaron que la ataxina 2 es un modificador potente de la TDP-43, puesto que al dirigirla a uno de los ojos de las moscas se inició un proceso degenerativo y cuando se dirigió a las neuronas motoras experimentaron una pérdida de movilidad.    Con los resultados obtenidos, que comprobaron la reducción de los niveles de ataxina 2 en la levadura y las moscas,  se consiguieron prevenir algunos efectos tóxicos de la TDP-43, lo que podría ser una opción terapéutica para la esclerosis lateral amiotrófica (9).

La ataxina 2 había sido relacionada con la ataxia espinocerebelosa 2 y, al haber similitudes entre ambas enfermedades, este hallazgo plantea la posibilidad de que los tratamientos para una enfermedad puedan ser eficaces para la otra (9).

Mosca de la fruta

Porqué la mosca de la Fruta?

Genéticamente hablando, la especie humana gente y las moscas de la fruta son sorprendentemente parecidas.  Aproximadamente el 61% de los genes de enfermedades humanas que se conocen tienen una contrapartida identificable en el código genético de las moscas de la fruta, y el 50% de las secuencias proteínicas de la mosca tiene análogos en los mamíferos.   Esta es la razón por la cual las moscas de la fruta, conocidas para los científicos como Drosophila melanogaster, son comunes en los laboratorios de investigación genética. Para propósitos de investigación, fácilmente pueden reemplazar a los humanos. Se reproducen rápidamente, de modo que muchas generaciones pueden ser estudiadas en un corto tiempo, y ya se conoce el mapa completo de su genoma.   La Drosophila es utilizada como modelo genético para varias enfermedades humanas, incluyendo las de Parkinson y de Huntington (3).

Publicado por:  Edward Robles